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Onkologie Rheinsieg

Praxisnetzwerk Hämatologie und internistische Onkologie

Immuntherapie

Was macht eine erfolgreiche Tumortherapie aus? – Ihre möglichst gezielte Wirkung. Der Tumor soll möglichst komplett entfernt und die Schädigung gesunden Gewebes so weit wie möglich in Grenzen gehalten werden. Doch nun kommen Verfahren hinzu, die unter dem Etikett Immuntherapie zusammengefasst werden. Was steckt dahinter?

Der Einsatz von Werkzeugen des Immunsystems in der Krebstherapie ist nicht wirklich etwas Neues. Seit mehreren Jahrzehnten sind Wissenschaftler in der Lage, sogenannte monoklonale Antikörper im Labor herzustellen. Diese Y-förmigen Gebilde zeichnen sich dadurch aus, dass sie mit ihren kurzen Ärmchen ein exakt definiertes Eiweißmolekül „erkennen“. Seit mehr als zehn Jahren wird beispielsweise der monoklonale Antikörper Rituximab als Medikament zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs eingesetzt. Er erkennt ein bestimmtes Eiweiß, das auf geschädigten Blutzellen besonders häufig vorkommt und gibt die Zellen mit dieser Markierung für die Vernichtung durch das Immunsystem frei. Auch das in der Bekämpfung einer bestimmten Brustkrebsart eingesetzte Trastuzumab ist ein im Labor hergestellter monoklonaler Antikörper. Er sorgt dafür, dass Wachstumssignale für Tumorzellen abgeschaltet werden.

 

Aktivierung des Immunsystems gegen den Tumor

Die Immuntherapie neuen Zuschnitts geht noch einen Schritt weiter: Sie benutzt nicht nur einzelne Werkzeuge, sondern sorgt dafür, dass das Immunsystem des Patienten insgesamt gegen den bösartigen Tumor aktiv wird. Damit hat ein alter Traum von Krebsforschern sozusagen Gestalt angenommen.

 

Dass das Immunsystem in der Lage ist, entartete, also zu Krebszellen gewordene Körperzellen selbst erfolgreich zu bekämpfen, ist unter anderem beim schwarzen Hautkrebs entdeckt worden. Es geschieht zwar selten, aber durchaus regelmäßig, dass ein malignes Melanom sich eine kurze Zeit lang spontan zurückbildet. Ausgelöst wird diese Rückbildung durch spezielle Abwehrzellen, die sich im Tumor anreichern, und von Krebs befallene Hautzellen abtöten. Trotzdem fängt der Tumor nach kurzer Zeit wieder an zu wachsen. Offensichtlich sind Tumorzellen in der Lage, die Abwehrzellen gewissermaßen abzuschalten oder sich so zu tarnen, dass das Immunsystem die bösartigen Zellen nicht mehr erkennt.

 

In den vergangenen Jahren wurde erforscht, wie diese Tarnung funktioniert und wie man ihr therapeutisch entgegenwirken kann. Tumorzellen greifen demnach aktiv in die komplexe Regulation der Immunantwort ein: Sie veranlassen beispielsweise regulatorische Immunzellen dafür zu sorgen, dass die Abwehrzellen sich vom Tumor fernhalten. Mit anderen Worten: Die Abwehrzellen sind alarmiert, gelangen aber nicht ins Blut und damit auch nicht zum Tumor, den sie theoretisch wirksam bekämpfen könnten.

 

Tumorzellen treten auf die Bremse

Eine andere Tarnstrategie von Tumorzellen ist mittlerweile so gut aufgeklärt, dass sie in der Zwischenzeit zur Zulassung von Medikamenten geführt hat. Die Rede ist von sogenannten Checkpoint-Inhibitoren. Checkpoints oder Kontrollstellen sind Eiweißmoleküle (Rezeptoren) auf der Membran von vielen Immunzellen, mit denen sich die Aktivität der Immunzelle sehr fein steuern lässt. Findet ein Checkpoint einen passenden Bindungspartner (Ligand) auf einer anderen Zelle, so entsteht ein Signal: An manchen Checkpoints wird auf diese Weise die Aktivität der Immunzelle hochgeschraubt, an anderen Checkpoints führt die Bindung des passenden Liganden gewissermaßen zur Stilllegung der Immunzelle.

  

Abwehrzellen, die auf die Tötung infizierter oder entarteter Körperzellen spezialisiert sind, tragen auf ihrer äußeren Membran unter anderem den Checkpoint-Rezeptor PD-1 (Programmed Death 1). Wenn an diesen Rezeptor der passende Ligand PD-L1 oder PD-L2 bindet, wird die aktivierte Abwehrzelle auf der Stelle stillgelegt und schaltet in den „Abgeschaltet- Modus“ zurück. Viele gesunde Körperzellen tragen an ihrer Oberfläche PD-L1 und/oder PD-L2 und können sich so offenbar vor einem Angriff des eigenen Immunsystems schützen. Auf vielen Tumorzellen aber – vor allem solchen des malignen Melanoms oder einer bestimmten Lungenkrebs-Art – kommen diese Liganden in sehr großer Zahl vor. Die Tumorzellen sind also in der Lage, die Aktivität der Abwehrzellen zu stoppen, sie treten sozusagen auf die Immunbremse.

  

Neue Medikamente können dieses Blockadesignal der Tumorzellen wirkungsvoll verhindern. Es handelt sich wieder um monoklonale Antikörper, die gegen PD-1 gerichtet sind. Sie blockieren PD-1 auf den Abwehrzellen. Die Folge: PD-L1 der Tumorzellen können nicht mehr binden, die „Immunbremse“ wird gelöst, der Tumor ist enttarnt, und das Immunsystem bekämpft die Tumorzelle aktiv (siehe Abbildung). Diese Enttarnung des Tumors ist offensichtlich bei der Bekämpfung des malignen Melanoms und möglicherweise einer Reihe von soliden Tumoren sehr erfolgreich. Damit scheint das Arsenal der immuntherapeutischen Strategien allerdings noch nicht erschöpft. Forscher arbeiten an einer möglichen Impfung gegen Krebs oder auch an der gezielten Aufrüstung des körpereigenen Immunsystems

 

Immuntherapeutische Strategien

 

Enttarnung:

Mit Checkpoint-Hemmstoffen lässt sich bereits heute die Blockade der Immunaktivität lösen, über die Tumorzellen sich vor dem Zugriff des Immunsystems schützen. Erste Medikamente dieser Klasse sind bereits zugelassen.

Impfung:

Unser Immunsystem kann zuverlässig „fremd“ von „selbst“ unterscheiden. Tumorzellen sind aber nicht eindeutig „fremd“, sondern entartete/ geschädigte Zellen des eigenen Körpers. Eine direkte Impfung gegen Tumoren ist deshalb nicht möglich. Impfen kann man nur gegen Viren und daher auch gegen Gebärmutterhalskrebs, weil dieser Krebs durch eine Virus-Infektion hervorgerufen wird.

Aufrüstung:

Patienten können Abwehrzellen entnommen und in einem sehr aufwendigen Verfahren mit im Labor hergestellten Rezeptoren ausgestattet werden. Die derart veränderten Abwehrzellen werden den Patienten dann wieder re-infundiert. Die „auf - gerüsteten“ Abwehrzellen erkennen über ihre neuen Rezeptoren Eiweißstrukturen, die auf bestimmten Tumoren besonders häufig vorkommen. Bindet eine so aufgerüstete Abwehrzelle an ihre Zielstruktur auf der Tumorzelle, ist sie in der Lage, die Tumorzelle zu zerstören. Erfolgreich eingesetzt wurde diese experimentelle Strategie bislang bei der Bekämpfung bestimmter akuter lymphatischer Leukämien.

  

Die Immuntherapie wird Teil der personalisierten Krebstherapie

Bei aller Euphorie, die derzeit zum Thema Immuntherapie allenthalben zu spüren ist, dürfen auch die Risiken dieser neuen Behandlung nicht verschwiegen werden. Bei einer zu starken Aktivierung kann es geschehen, dass sich das Immunsystem auch gegen den eigenen Körper richtet. Patienten müssen deshalb während der Therapie sorgfältig überwacht werden, denn das Ausmaß der Wirkung unterscheidet sich von Patient zu Patient. Es kommt auch vor, dass PD1-Hemmstoffe bei Patienten gar nicht wirken. Die Gründe dafür sind noch nicht wirklich klar. Zukünftig wird es deshalb nicht einfach nur um die Entwicklung weiterer Checkpoint-Hemmstoffe gehen. Wichtig ist in jedem Fall die Individualisierung des Behandlungskonzepts. Der Therapieerfolg für den Einzelnen muss besser vorhersagbar sein, ebenso wie das Risiko, das ein neues Medikament für den individuellen Patienten mit sich bringt. Die Immuntherapie wird also der zielgerichteten und personalisierten Krebstherapie nicht den Rang ablaufen, sondern ein Teil dieser Strategie werden.

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